Su importancia fue en aumento en los siglos medievales posteriores, gozando siempre de numerosos privilegios reales que los ampudianos se encargaron de mantener gracias a su lealtad a la corona.
En el siglo XIII (1222) se separa del alfoz de Torremormojón al que pertenecía, y fue escenario de algunos episodios bélicos en las luchas entre los nacientes reinos de León y Castilla, entre los que destaca la ocupación por las huestes de Juan Núñez de Lara en el verano de 1297 y su posterior asedio y liberación por tropas fieles a la regente Doña María de Molina, que defendía los derechos al trono de su hijo, futuro rey Fernando IV.
En el siglo XV (1419), la Villa pasó a pertenecer a Don Pedro García de Herrera, Mariscal de Castilla, por merced del rey Juan II, consolidándose así el régimen feudal y el señorío sujeto a las leyes del mayorazgo. Este prestigioso personaje fundó un Hospital para pobres en Ampudia (1455) y sus inmediatos descendientes reconstruyeron la fortaleza para darle el aspecto que tiene, con ligeras modificaciones posteriores, en la actualidad. Su sepulcro y el de su mujer, María de Ayala, se conservan en la iglesia y de ellos parte el linaje de los condes de Salvatierra en Ampudia.
El siglo XVI, fue sin duda la época de mayor esplendor en la historia de la villa que llegó a alcanzar los 3.000 habitantes al final de la centuria. La agricultura del viñedo y la artesanía del hilado y tejido de la lana, alcanzaron su mayor auge, floreciendo también las actividades artísticas. El que entonces era Señor de Ampudia, Don Pedro de Ayala y Rojas, conde de Salvatierra, intentó ganarse el favor real de Carlos V, pero al no conseguirlo se adhirió al movimiento de las Comunidades, dando lugar al hecho de armas conocido como la batalla de Ampudia (enero de 1521).
La derrota de los comuneros tuvo como consecuencias la condena a muerte de Don Pedro y el retorno de Ampudia a la jurisdicción real (aunque en 1525 volvería a manos de los condes de Salvatierra en la figura de Atanasio de Ayala, hijo del comunero). En 1527-28 los hijos del rey de Francia Francisco I estuvieron alojados en el castillo varios meses al cuidado de Don Iñigo Fernández de Velasco, condestable de Castilla, como rehenes y garantía de cumplimiento por parte de su padre de las condiciones impuestas por Carlos V tras la derrota francesa en Pavía (1525); el rey francés se resistió inicialmente a las exigencias del Emperador y los infantes no serían liberados hasta 1529, después de estar confinados en varias fortalezas de Castilla.
En el siglo XVII accedió al señorío de Ampudia Don Francisco Gómez de Sandoval y Rojas, Duque de Lerma. Este valido del rey Felipe III, obtuvo del monarca todo cuanto se propuso y consiguió grandes mercedes para la Villa, tales como:
- Concesión de mercado franco todos los miércoles del año y de feria franca del 6 al 15 de septiembre (privilegio de 1601 confirmado en 1603 que sigue vigente en nuestros días).
- Traslado de la Abadía de Husillos, fundación antigua de los condes de Monzón, a Ampudia con calidad de Colegiata (1606).
- Fundación de un Convento de San Francisco, que llegó a tener cátedra de latín (1600).
- Creación del condado de Ampudia, título que ha persistido hasta la actualidad.
En los años en que la capital del Reino residió en Valladolid (1601-1606) fueron numerosas las visitas de la familia real y la Corte a Ampudia y en su castillo se sancionó el definitivo traslado de la capitalidad a Madrid en 1606. Pero el Duque perdió el favor real y sus títulos y posesiones fueron embargados; con ello las fiestas y visitas al castillo cesaron y los sucesivos herederos del señorío apenas se ocuparon de la villa, que hasta finales del siglo XVII experimentó un profundo proceso de decadencia, perdiendo casi la mitad de sus habitantes.
Durante el siglo XVIII, podemos decir que el clero fue la instancia más influyente en la vida del pueblo, hasta que las desamortizaciones del siglo XIX acabaron con su poder. En 1864 fue suprimida la Colegiata y la iglesia de San Miguel quedó reducida a simple parroquia de la diócesis palentina.
Hoy nos encontramos con un pequeño Municipio (600 habitantes en 2023), principalmente agrícola, que ha sabido conservar las huellas de ese pasado esplendoroso y poner en valor, con notable esfuerzo de las instituciones locales y los propios vecinos, el patrimonio histórico y artístico heredado.
En el año 1965, Ampudia fue declarada Conjunto Histórico-Artístico. El castillo contaba con el reconocimiento de Monumento Nacional desde 1931.
Castillo, iglesia y núcleo han actualizado (2010) estas menciones a la categoría de Bienes de Interés Cultural, de acuerdo con la legislación sobre patrimonio más reciente.
